Ep.06: Pharmakon

È il 1964 e, in una stanza dell'ospedale di Marsiglia, è ricoverato da oltre un anno un uomo di 44 anni. Alla lembra è soffre di una manifestazione dell'infezione chiamata a eritema, nodosum, le prosum e NL. Le piage solcano la sua pelle e la febbre non gli dà tre due dolori, l'anchinanti gli pervado no il corpo. Non riesce a mangiare, non riesce neppure ad ormire. I medici francesi hanno provato qualsiasi sedativo, ma il paziente non trova conforto. Ormai morente viene inviato in Israele, all'ospedale universitario Adassà di Gerusalemme, sotto le cure dell'ottor Jacob Sheskin. Appena giunto in reparto, il dottor Sheskin si mette a frugare nella piccola infermieria dell'ospedale, nesce con in mano una bocetta, timenticata sul fondo di uno scaffale, con ancora qualche decina di pastiglia al suo interno. È un vecchio sedativo tedesco, uscito dal commercio per i suoi gravissimi effetti teratogeni. Sheskin conosce il drama dietro questo farmaco, ma nelle condizioni in cui verso al suo paziente non saranno certo un paio di pastiglia di talidomida il problema. Il medico è consapevole che per avere qualche speranza di sopravvivenza e suo paziente deve prima di tutto dormire. Ho grattato la superficie di un anedotto e ne messa una storia dimenticata, ho indagato una tragedia del passato per riscoprirla incredibilmente attuale nel bene e nel male. Io sono ruggiero rolini e questo è farmaco il podcast conta la storia del farmaco che ha distrutto la vita di molti portato sollievo nella vita di altri, reso più sicura la vita di tutti. Anche un po' la tua. Questa è la storia del talidomida. Nella scienza come nella vita le cose accadono pocasualmente grandi occasioni o grandi epifanie che rappresentano un punto di svolta per le nostre vite ci si materializzano davanti senza che si hanno state realmente cercate e noi non resta che essere l'esti per cogliere al volo queste fortunate possibilità. Fare delle scoperte importanti mentre si sta cercando altro si può definire con un'unica fascinante parola, serendipità e nella scienza di casi serendipici ci sono bizzefe. La serendipità si è dimostrata importante anche nella farmaceltica. Un esempio fra tutti è riposizionamento di alcuni farmaci, riposizionamento, fatemi un attimo spiegare di che si tratta, cioè voi avete un farmaco che funziona ed è approvato per una malattia a però si scopre che lo stesso farmaco funziona bene anche per altro, mettiamo la malattia b e quindi lo si riposiziona e lo si usa sua e su b. Pensate alla spirina, che è l'analgesico per Antonomasia che negli anni si è scoperte e fichace anche come cardio spirina. Tra i farmaci riposizionati piuttosto in fretta ce ne è uno che spicavrà tutti gli altri, è il caso del sidenafil. I ricercatori lo stavano provando come farmaco per lì per tensione, feste le sue capacità di vaso di latazione. I trai alchelinici sul sidenafil iniziano con l'obiettivo di avere un rimedio efficace contro l'angina pectoris. Sul l'uomo però la grande delusione è un prodotto scarso inadeguato come medicinale contro l'angina pectoris. Però c'è un però, alcuni partecipanti allo studio hanno sviluppato un'imparazzante fetto collaterale. La vaso di latazione determinata dal sidenafil è come dire funziona bene in un'altra sede un po' più in basso del cuore e insomma i partecipanti sviluppavano delle notevoli erezioni. Ecco come nel 1998 viene approvato per la disfunzione rettile uno dei farmaci più famosi al mondo, il sidenafil, una pillolina dal colore blu. Anzi, la pillolina dal colore blu. Con il nome di Viagra ha fatto la fortuna dell'ormai Arcinota Pfizer, tra l'altro nota di colore, il Viagra nel 2005 è stato riposizionato nuovamente dimostranno si efficace per una patologia molto grave come li per tensione polmonare. Torniamo al novembre 1984 a Gerusalemme. Il medico Giacobo Scheskin si trova con in mano una bocetta di pastiglia di taridomide di fronte all'etto di un paziente moribondo. Tra Piagge, febbre e dolori tipici della lembra, il paziente non riesce ad ormire e nessun rimedio sembra dagli pace. Così Scheskin decide di giocarsi l'ultima carta, il 17 novembre inizi al trattamento, una pillola di talidomide da cento mili grammi ogni ottore. Fine previsto per il trattamento tre giorni, con una motivazione molto pratica. Nella bocetta non ci sono pastiglie per andare oltre. La notte del 17 porta già una buona notizia per il povero paziente. Il dolore diminuisce e lui inizia un pisolino che le crona che descrivono lungo circa 20 ore. Dopo 48 ore dall'assunzione di talidomide, il dolore quasi completamente cessato, la febbre sparita e perfino le piage tipiche dell'NL cambiano colore e iniziano a regredire. Scheskin rimane estere fatto. A forse trovato il modo per curare le terribili reazioni della lembra fa scorta di talidomide e cominci a testare vari pazientica in cura. Dopo poco i dubbi svaniscono. Il talidomide è estremamente efficace già entro le prime 48 ore contro le manifestazioni dell'NL. Sei quasi studio, compreso quello del paziente di Marsiglia vengono pubblicati da Scheskin nella primavera del 1965. La scoperta è troppo importante per non avvertire subito l'intera comunità scientifica. Dopo le prime pubblicazioni Scheskin decide di allestire un traio al clinico più grande e strutturato. Vole in Venezuela, una terra in cui la lebra endemica, il talidomide è ancora facilmente reperibile. Il suo studio aruola 173 malati di lebra. 85 vengono trattati con talidomide, 88 con placebo. Circa al 92% dei pazienti trattati con talidomide mostra un netto miglioramento, mentre il restante 8% mantiene stabili le proprie condizioni. Per il placebo solo il 27% dei pazienti migliora. Il 50% si mantiene stabile, mentre il 23% si aggrava. Anche un studio successivo dell'OMS, svolto nel 1967, dimostra la straordinarietà del talidomide contro le NL. La quasi totalità dei pazienti ha una remissione delle manifestazioni di questo tipo di lebra. E questo ha un impatto pazzesco nella vita dei malati, per millenni mal visti ed esclusi dalla società. Grazie al talidomide, molte persone affette da lebra possono riuscire dagli ospedali, seguire le terapie da casa propria e controllare i drammatici effetti delle NL. Dal 64 al 98, il talidomide viene usato per via compassionevole per i casi di NL, fino a quando l'impresa Selgin ottiene il via libera dall'autorità americane per produrre il farmaco per trattare le reazioni della lebra. Il riposizionamento diventa ufficiale. O lo stesso anno del viagra, ma questa è solo una coincidenza. Se è vero che il talidomide si è dimostrato ottimo contro la lebra portando sollevo tante persone, nessuno può cancellare i drammatici effetti teratogeni del farmaco. Per questo, il talidomide viene prescritto in modo i per controllato soprattutto alle donni netafertile. Ma immaginiamo di essere in una realtà del sud america, dove alla piaga della lebra endemica si aggiunge quella della puverità. I farmaci vengono passati sotto banco, il passaparole e il passamano premeggiano sull'informazione scientifica e il consiglio medico. Il talidomide è giro perché funziona e da sollevo. Purtroppo però arriva anche alle donne netafertile. Se si vogliono scovare nuovi casi di focomilia da talidomide, basta avventurarsi in quelle aree del brasil e dove la lebra endemica. Negli ultimi decenni, infatti, escopiata una nuova epidemia di focomilia, crede un po' agro dolce, l'importantissimo riposizionamento che ha avuto il talidomide contro la lebra. Ma come mai il talidomide funziona come cura per le reazioni NL della lebra? Beh, questo rimasto un mistero per quasi 30 anni, nei quali il farmaco è comunque stato utilizzato in via compassionevole. A inizio anni 90 arriva poi una scoperta importante sull'attività del talidomide. Gli studi portano la firma dell'immunologa Gilla Kaplan, che con il suo gruppo di ricerca scopre come il talidomide sia un'importante immunomodulatore. Prendiamo per esempio un'infezione, come quella dovuta alla lebra. Durante un'infezione la risposta immunitaria del nostro corpo cerca di combattere i microrganismi invasori e lo fa anche attivando una complessa risposta in fiammatoria attraverso una serie di molecole chiamate cittokine. Capita che la risposta in fiammatoria sia così forte da potere essa stessa causare dei danni ai nostri tessuti. Pensate a Covid-19, gran parte dei danni ai tessuti dei polmoni sono dovuti all'eccessiva risposta in fiammatoria del nostro organismo. Una delle molecole attive nella risposta in fiammatoria si chiama TNF alpha, una proteina prodotta soprattutto dai monociti e dai macrophaggi che sono le cellule che si debono pappare gli ospiti indesiderati. Ebbene, TNF alpha è una proteina molto presente nelle persone con reazioni e NL da lebra e cala dopo l'assunzione di talidomide. Il farmaco infatti ne inhibisce la produzione ed etermina un miglioramento nelle condizioni dei pazienti. La lebra non è quindi l'unica patologia per la quale il talidomide può servire grazie ai suoi effetti immunomodulatori e anti-infiammatorii. E infatti, dopo essere stato approvato per la lebra nel 1998, il talidomide è stato utilizzato per un gran numero di patologie, molte dermatologiche come il lupus, altre dovute infiammazione intestinali come il morbo di cron. Il farmaco che ha causato la più drammatica tragedia nella storia della farmaceltica diventa così una speranza per migliaia di malati. E tra anni 80 e 90 diventa una speranza anche per tanti malati di IDS, una nuova terribile malattia causata dal virus dell'acca IV. In questi anni, una di anniosi di siero positività è una condanna morte, non esistono ancora farmaci specifici ed efficaci. I malati di IDS e i gruppi di attivisti a HIV premono sul governo americano per accelerare su sperimentazioni, trail e approvazioni per cercare di fornire rapidamente delle terapie ai pazienti. Il sistema di approvazione dei farmaci rigoroso e strutturato che, come vedremo tra poco, è nato proprio in risposta al drammatalidomide, viene ora criticato dalle persone siero positive che vivono quotidianamente le drammatiche conseguenze dell'IDS, conseguenze come le dolorose persistenti afte alla bocca, per esempio. Ora, non si sa bene il perché o il come qualche malato di IDS abbia iniziato a prendere talidomide. Una possibilità è che qualche lebroso o malato i tubercolosi incurra con talidomide e al tempo stesso malato di IDS ha pianotato il nettomiglioramento anche nelle ulcere in bocca, grazie al farmaco. Stai di fatto che, a metà degli anni '90, il talidomide è richiestissimo tra i malati di IDS e il farmaco proveniente dal Messico e Sudamérica viene distribuito in molti buyer-sclap del Paese. I buyer-sclap erano questi centri gestiti dai malati di IDS in cui si potevano trovare medicinali che però non erano stati testati o approvati per il trattamento della patologia dall'interregolatore FDA. L'uso con passionevole di talidomide tra i malati di IDS cominci a comunque a scendere a cavallo del nuovo millegno, quando terapie più efficaci e specifici cominciano a migliorare le condizioni di vita dei pazienti. Mentre vi parlavo di talidomide, lebra e IDS, magari vi sarete domandati, ma come la mettiamo con le neuriti periferiche, quel grave effetto collaterale che può insorgere prendendo talidomide per lunghi periodi? Beh, c'è da dire che per i malati di lebra e IDS i benefici superano di molto questi rischi, e poi la stessa lebra causa già da sola danni ai nervi periferici, quindi l'effetto collaterale del talidomide è marginale. I malati di IDS invece, negli anni 80 e 90, prendevano un cocktail di farmaci molto vario che già di suo poteva causare neuriti. Alla fine, il rischio di soffrire di un effetto a verso anche severo può essere accettato se stiamo cercando di curare malattie gravissime, come lebra, IDS o come il cancro? Il cancro appunto. Gli incredibili riposizionamenti del talidomide infatti non finiscono di certo qui. Subito dopo ritiro dal mercato, il talidomide cominci a essere studiato contro vari tipi di cancro. Passano gli anni e nel 1994 arriva un'importante scoperta sull'azione del talidomide. La molecula funziona contro l'angio genesi, ossia blocca alla formazione di nuovi vasi sanguini, un'attività molto interessante. Le cellule tumorali infatti possono essere in grado di stimolare la formazione di nuovi vasi sanguini. Questo permette loro di rifornirsi di ossigene nutrienti per poter continuare a moltiplicarsi. Tra l'altro, il blocco dell'angio genesi è anche una delle possibili cause delle malformazioni né o natali da talidomide. Oggi il talidomide trova una delle sue più importanti applicazioni nella terapia contro il miei loma multiple. Sono andato all'ospedale Santorsola per parlarne con la dottoressa Elena Zamanie, docente di hematologia all'università di Bologna. Il miei loma multiple è una patologia tumorale del midolosio, d'andamento cronico, che fa parte della famiglia delle sindromildinfo proliferative, tipicamente da anni nelle ossa e nei reni. Era una malattia tipica della persona adulta anziana, le tame di adincidenza sono 72 anni e fino a circa 15 anni fa, era una malattia con decorso rapidamente progressivo e mortale, con una aspettativa media di vita di due o tre anni. La storia è proprio interessante in questo contesto perché con il 1999 si aperta una nuova era che viene chiamata ancora oggi l'epoca, l'era dei nuovi farmaci, anche se romani nuovi non sono più tanti perché sono passati circa 20 anni da allora. Con l'introduzione di agenti non che mi ope, non che mi otterapici, attivi sulla malattia che risparmiavano quindi non solo una serie di tossicità notelegatela che mi otterapia ma che soprattutto hanno significativamente migliorato la sopravvivenza che oggi si attesta mediamente tra i 7 e i 10 anni. Da una aspettativa di vita di due o tre anni passare a 7 e 10 è una bella differenza. Il capostippite di questi nuovi farmaci è stata proposta l'Idomide nel 1999 Bart Barloghi che era il massimo esperto all'epoca di Mialoma situato negli Stati Uniti all'Itorrock che seguiva da anni un dentista per Mialoma, disperato non sapeva più cosa fargli questo dentista perché aveva qualche conoscenza di farmacologia tiro fuori questa talidomide e un po' per caso un po' per d'espierazione la provarono e lui riotenne una risposta e una prolungata la sopravvivenza. Da lì in poi si è capito che fondamentalmente talidomide ha un meccanismo di azione multiple che è quello attuale degli altri nuovi farmaci cioè di agire sia contro le cellule del Mialoma che si chiamano plasma cellule, quindi contro le cellule della new plasia che contro il microambiente mi dollare cosa vuol dire mi spiego. Le plasma cellule non vivono sospese negli niente, vivono dentro il mitolossia e dal mitoloso assumono un nutrimento e fattori di crescita per la loro sopravvivenza. Quindi tutta questa classe di cosiddetti nuovi farmaci agisce sulle cellule ammalate e sul microambiente, cioè interrompe diciamo la comunicazione, il nutriimento che il microambiente mi dollare da alle plasma cellule, quindi in questa maniera ha un'azione duplica in particolare talidomide che è il capostipite degli agenti cosiddetti immunomodulanti agisce proprio tramite cereblon, che è uno dei meccanismi visopatogenci che aveva creato il danno a suo tempo nei bambini malformati, andando anche a modulare il sistema immunitare, quindi è realtà il meccanismo è triplice, plasma cellule direttamente, microambiente, mi dollare e immunomodulazione del sistema immunitarico. Avrete sentito che la professorezza Zamania ridacchiato parlando di cereblon, non certo perché sia un complesso molecolare particolarmente divertente, ma perché ne abbiamo parlato poco prima, microfoni spenti, intanto, però tenete a mente il nome cereblon che ci tornerà utile, ma torniamo agenti immunomodulanti e vediamo come il talidomide sia il primo di una nuova serie di farmaci contro il mio loma múltiplo. Talidomide del capostipite, dopo talidomide sono venuti l'ennalidomide e pomalidomide che fanno parte degli classe degli imidze agenti immunomodulanti e ora da pochissimi anni una ulteriore evoluzione di una classe che viene chiamata cell mod, che sono molto più on target su cereblone e quindi hanno mantenuto, diciamo, l'azione originaria ma con ulteriore sviluppi. In realtà talidomide che ripeto è presente dal 1999 è ancora utilizzata anche se negli Stati Uniti tendono a usare molto di più i derivati di talidomide, quindi l'ennalidomide e pomalidomide, ma in Italia è ancora in combinazione con altri farmaci, quindi chiaramente non più da sola come si comincia, ma attualmente la terapia del mio loma sia vale soprattutto di combinazioni di farmaci, doppiette, triplette, quadruplette, quindi in Italia è uno degli standard of kerditerapia di prima linea per i pazienti come l'oma moltiplopi più giovane, quindi cantidabile l'autotrapianto di cellulestaminalina associazione appunto ad altre due classi di farmaci, quindi è il farmacopio vecchio ma è ancora utilizzato. In tutto questo è bene ricordarsi che rimano una molecola con i suoi limiti. Alcuni effetti collaterali un pochino nojose tra cula neuropatia periferica, quindi è chiaro che i suoi derivativi sono privi invece di questo tipo di tossicità in qualche maniera preferibile, quindi non so dire se sarà per sempre con noi talidomide, ma sicuramente dopo 20 anni è ancora parte del trattamento e posso anche dire che, allora, nelle fasi molto avanzate di malattia quando il pazienta ha fallito tutti gli altri farmaci più moderni di talidomide perché ripeto in ventane è stata poi una cascata di farmaci che sono arrivati. L'ampieghiamo ancora perché è vero che da questa neuropatia però ha poca tossicità sul midollo sano, quindi sui globuli bianchi, sulle piastrine e quindi è di facile impiego nei pazienti, talora tardivi, dove si rispolvera il primo effetto negativo di talidomide inibiere l'angio genesis, è la neoformazione di vasi che portò poi alla nascita di bambini malformati, quindi questo effetto che è tipico di talidomide e meno degli altri immunomodulanti, c'è l'inhibizione dell'angio genesis, può tornare utile anche nelle fasi tardive di malattia, quindi in prima linea ho raramente, allora nelle fasi tardive, quindi una storia nata per caso che è stata però l'inizio di una rivoluzione copernicana nella terapia del mediano a molti, quindi in questo senso una storia felice. Vi ricordate che vi avevo detto di tenere in mente il nome Sereblon, questa proteina che da nome ricorda nemico le tartarughenigia, cos'è voi immaginante di essere una cellula, che deve svolgere tutte le sue belle funzioni e per farlo si produce le proteine che le servono, una volta che queste proteine hanno svolto la loro funzione, devono essere mantellate, e qui entra in gioco altre proteine come Sereblon, Sereblon fa parte di un complesso che si chiama Ubiquitin ligasi, che è un pa' un marcatore, prende una proteina che deve essere eliminata, ci attacca una molecola chiamata Ubiquitina come se fosse un'etichetta che dice alla cellula e cosa c'entra con il talido Mide? Quello che fa la teledumide interagendo con Sereblon quando entra nelle Sereblon cambia la finità di Sereblon per le proteine che normalmente vengono regolate da Sereblon stesso, quindi se una proteina ha una vita nella nostra cellula di mezzora, normalmente se la talido Mide viene aggiunta questa, questa, la vita di questa proteina passa a un minuto la elimina. Questa voce è di Luisa Guerrini, professoressa di biologia molecolare all'università di Milano. La prof Guerrini vent'anni fa ha avuto un'intuizione, anotato come delle mutazioni al gene per una proteina che si chiama P63 provoca no delle malformazioni molto simili a quelle da talido Mide. P63 è una proteina fondamentale per lo sviluppo embryonale e quindi si è detta, ma non è che il talido Mide agisce in qualche modo su P63. Ecco, ci sono voluti quasi vent'anni di studio e ricerca. Nel 2010 si è passati per la scoperta fondamentale che abbiamo appena sentito, ossia che il talido Mide si lega a Sereblon e ne modifica la funzione, con la collaborazione del gruppo giapponese che ha fatto questa scoperta, quello del Dr. Handa, nel 2019 la professoressa Guerrini è arrivata da avere una prova sperimentale, anzi la prima prova sperimentale sui meccanismi d'azione molecolari del talido Mide. E sì, l'intuizione di vent'anni fa se rivedata corretta, tramite un esperimento di Rescue, la professoressa Guerrini ha dimostrato come il talido Mide legandosi a Sereblon, fa degradare la proteina P63, causando l'insorgere delle malformazioni embryonali. Beh, a questo punto le abbiamo chiesto di spiegarci questo esperimento. Quindi quello che si fa, quando tu fai un esperimento di rescue, devi avere pesci non trattati, devi avere un grande numero di uova, sempre controlli positivi, controlli negativi negativi negli espermento, quindi il controllo positivo nell'esperimento è il pesce non trattato che ti sta a dimostrare che quel batch di uova di pesce era perfetto e i pesci si sviluppano. Poi ne hai un certo numero, 100 uova così, poi 100 uova detratti con talido Mide e tu sai che circa 80% di queste 100 uova andaranno origine ad embryoni senza pinne con vari tipi di malformazione. Altra 100 uova le metti con talido Mide ma appena le metti con talido Mide, a una a una, al momento in una metti inietti, P63 aggiuntivo, quindi con l'idea è che tutte quelle uova senza trattamento hanno un livello di P63 10, gli metti la talido Mide va a 0, tu gli aggiungi P63 inetandolo nel tuorlo in modo che ridiventi 10 e praticamente hai lo sviluppo delle pinne, quindi tu fai un paragone tra le uova non trattate che si sviluppano normalmente, le uova trattate con talido Mide che non si sviluppano le pinne o le uova in cui tu metti la talido Mide ma metti una dose aggiunitiva di P63, è quel punto questa la dimostrazione che avendo tu aggiunto solo P63 rispetto alle uova trattate solo con talido Mide e le pinne rispontano, vuol dire, che quello che la talido Mide andava a distruggere era P63. Repetita Juvant hai tre gruppi di uova, uno non lo tratti e i pesci nascono normali, il secondo lo tratti con talido Mide e nascono molti pesciolini malformati, l'ultimo lo tratti con talido Mide e subito inietti anche P63 e i pesciolini nascono normalmente, quindi il talido Mide in qualche modo distruggere P63 e come lo fai? Leggandosi a Serblon, è detta così sembra facile, ci sono voluti 20 anni, questa del resto è l'ascenza un processo strepitoso ma che ha bisogno dei suoi tempi. Siamo nel 1848 e una ragazzina di 15 anni nel nord in Gilterra Anna Greener ha un unghie incarnita, nulla di preoccupante, sa non fosse che siamo nel 1848, si decide di rimuovere lunga, un'operazione è semplice per chi la compie ma certamente molto dolorosa per chi la subisce, meglio quindi procedere con un po' di anestesia, si opta per il cloroformio, un anestetico di uso clinico da circa un anno che dami in orsensazione di nausea e malessere dopo il risveglio rispetto agli altri anestetici. La poveranna, però, non si risveglierà mai, uccisa da una probabile razzione avversa. La crescente preoccupazione dei medici inglesi nei confronti degli anestetici, spinge così il giornale l'enset a richiedere ai medici di riportare all'arrivista tutti i possibili casi di morte correlati ad anestesia. Nel 1893 i risultati sono pubblicati dalla stessa rivista e ha questo episodio che storicamente viene legata la nascita della farmacovigilanza. Fino però alla tragedia del talidomide, la farmacovigilanza è sostanzialmente fatta da sporadi che segnalazioni di medici alle aziende produtrici e alle riviste scientifice. Ne sono un esempio le lettere di cui vi abbiamo parlato di Leslie Florens al British Medical Journal in segnalazione delle néuriti periferiche e di William McBride proprio all'enset sulle nascite di bamblini malformati. È dalla tragedia talidomide però che nasce la farmacovigilanza moderna, sistematica, organizzata e regolata. Se oggi possiamo essere ragionevolmente sicuri quando assumiamo un farmaco, purtroppo e per fortuna, grazie al talidomide. Ma vediamo un po' di passaggi fondamentali per capire come si è arrivati all'attuale farmacovigilanza. Vericordate la storia di Francis Kelsie e della FDA la Food and Drug Administration negli Stati Uniti? Al tempo della tragedia talidomide, gli USAI sono uno dei pochi stati con una genzia di controllo del farmaco. Sostanzialmente dopo la tragedia e l'isir sul fanilamide, vi ricordate quello dell'antigelo ed dei suoi 107 morti, la FDA si è imposta di controllare che un farmaco sia qualitativamente puro e sicuro prima di dare l'OK al commercio. La tragedia talidomide pone però la necessità di rivedere le norme in materia del farmaco e di potenziare il controllo sul mercato. Così nel 1962, con i che Fawer Harris Dragamendmans, per la prima volta, viene sancito che un farmaco per entrare in commercio debba essere udite e udite anche efficace. Viene così definitivamente stabilito qualcosa che per noi sembra banale, cioè che un prodotto farmacéutico per essere commercializzato deve essere qualitativamente in eccepibile impurezza, essere sicuro e agire realmente contro una sintomatologia o una patologia. La nuova legislazione fa un passo avanti anche sui tra gli alchelinici. Dori in avanti le case farmaceutiche prima di iniziare i test sull'uomo dovranno fare richiesta la FDA, dimostrando già che il farmaco è risultato sicuro nella fase di sperimentazione in laboratorio e fornendo i dati sulla qualità e la composizione del farmaco. Inoltre i test sull'uomo non si possono più tenere un po' a casaccio, con campioni dati a medici dalla dubbia competenza che ne pur retengono registri. Ora, medici e strutture che svolgono i test devono essere preventivamente annunciata alla FDA e la documentazione che nel risulta deve essere solida e rigorosa. E i pazienti devono essere ben consapevoli di essere parte di un test sperimentale. Cambia anche la sperimentazione di laboratorio che diventa più accurata per evitare altri casi tali domide gli studi sufertilità e gravidanza diventano obligatori seguendo quello che è noto come test a tre stadi. Un stadio pregravidanza che va a guardare cosa succede alla gameta genesi. Casi di stare l'italco o di questo genesi. Il test di terato genesi che prevede il trattamento, esclusivamente per quel periodo, è l'esame morfologico, accurato di tutti i feti che si trovano in un tero e poi un trattamento dalla fine del periodo embryonale, fino alla fine della gravidanza, cioè durante il periodo fetale, per vedere se il farmaco può avere degli effetti anche sul feto. In questo caso però si lascia partorire la femmina in modo tale da poter esaminare primo se i feti, in questo caso i neonati, sopravvivono e sopravvivono bene se sviluppano nel periodo postnatale adeguatamente se non hanno delle alterazioni di tipo funzionale. Il professor Giavini ci racconta quanto siano state importanti questi test per blocare lo sviluppo di farmaci che già in fase preclinica mostravano problemi di terato genicità. Sareva a chiedere a direttore generale di un'indusire farmacetica. Quante sostanze, non sono state messo in commercio dopo aver fatto tutta una serie di esperimenti per vedere le fichaccia, poi si cominci a fare il test di tossicità, va tutto bene, si arriva al test di fielato genesi, si prende il dostie, si metterà il cassetto e si chiude a chiave, è quella sostanza che è costata comunque diversi milioni per portare avanti la ricerca da lì non e c'è più. I testa tre stati diventano la prassi non solo negli stati uniti ma da per tutto, infatti anche dall'altra parte dell'Atlantico in Europa, dove il drammata ridomide si è fatto pesantemente sentire, cominci a strutturarsi una ricerca farmacologica più solida e pian piano prende forma anche la moderna farmacovigilanza. Ora arriva una piccola lista della spesa, concidete me la. Nel 1965 il consiglio della comunità economica europea emana la direttiva 65 del 65, è facile da ricordare, si richiede quindi che un prodotto farmaceltico per essere in messo in commercio, debba presentare all'autorità competente di un paese e cito. Prove fisico, chimiche, biologiche o microbiologiche, farmacologiche e tossicologiche, cliniche. In poche parole anche in Europa si stabilisce che un farmaco debba essere puro, sicuro ed efficace per poter essere venduto e somministrato. Questo fatto nel 1965. Negli anni e decenni successivi, i sistemi europei e internazionali di farmacovigilanza sono in continuo perfezionamento. Nel 1968 lo MS lancia il program for International Drag Monitoring che oggi conta 151 stati con altri 21 in attesa di piano ingresso. La nostra agensia europea del farmaco Lema nasce invece nel 1995 e lo scopo è quello di armonizzare il lavoro delle varie agensie nazionali. Dal 1995 oggi cambiamenti e miglioramenti e la agensia sono stati molti, sempre con il preciso compito di ottimizzare il sistema di approvazione controllo dei medicinali che troviamo nei nostri spedali e negli scaffali delle farmacie. Oggi lema conta sette con messioni tra cui l'importante PROC nata nel 2012 e che forse avrete sentito nominare in qualche trasmissione o telegornale durante la pandemia. La PROC infatti all'importante scopo di valutare il rapporto rischi benefici dei medicinali. La agensia italiana del farmaco LIFA è invece stata creata nel 2003 ed è diventata operativa l'anno seguente. Cosa fa? Autorizza le sperimentazioni cliniche e la produzione di medicinali sostanzi attive svolgi spiezioni e cordi nelle attività di farmaco vigilanze in Italia e il tutto ovviamente in armonia con le mai le norme europee. Nel 2001 nasce anche Eudra Vigilance, la piattaforme europea che permette a noi cittadini ai medici e agli operatori del settore di segnalare e visionare i possibili reazioni a verse di un medicinale. Punta su un attivo coinvolgimento di tutti, imprese, agenzie nazionali, medici e cittadini perché una farmaco vigilanza efficace tempestiva necessita dello sforzo e dell'attenzione di tutti. Trall'altro, se andate sul portale eudra Vigilance, potete visionare le schede sui possibili effetti aversi dei medicinali approvati in tutta Europa. Se volete, potete anche andare a cercare sul portale il talidomide. Noi l'abbiamo fatto però, forse che ormai siamo fissati. Continuare a perfezionare i nostri sistemi di farmaco vigilanza è fondamentale. Anche perché i pericoli delle reazioni a verse per la nostra salute non sono fatto banali, pensate che il 5% di tutti gli accessi in ospedale sono dovuti a reazioni aversi. Il 5% di tutti i pazienti già ricoverati in ospedale presenta un effetto aversi a un farmaco e tra l'altro gli effetti aversi sono al quinto posto tra le cause di morte in ospedale. Per chiudere la lista della spesa, siccome abbiamo parlato tanto di malformazioni, ci tengo a darvi questa informazione. In Europa e in Italia sono nati ITIS, i teratologi information services, sono sparsi nel territorio nazionale e offrano proprio consulenza sulla teratologia. Medici e donne incinte o in allattamento possono telefonare e ricevere un consulto telefonico sul rischio di esposizione a sostanze chimica da gente infettivi e radiazioni. Se avete un dubbio, fate uno scuillo ITIS. Arrivati a questo punto direi che c'è un esigenza personale di parlarvi dell'inizio, non dell'inizio della storia del talidomide, ma dell'origine di questo podcast, del progetto farmaco. Nell'ontano 2020, quando eravamo tutti barricati in casa durante lockdown, con i miei cuautori mi sono ritrovato a dover pensare un argomento buono per un'esercitazione di un corso che stavamo seguendo. Dopo una serie di dei infruttuose, dal mio passato di studente di chimica, emerso un ricordo. Grai una neddoto che proveniva dal corso di chimica organica. Praticamente, tutto è partito da una vocina nella mia testa che mi ricordava attenzione alle molecole chirali perché sono effettenti, imprevedibili come la molecola di talidomide. Ora, non credo che in aula si hanno risonate queste esatte parole, però fa lo stesso, sta di fatto che effettivamente la molecola di talidomide è chirale, da questo concetto scientifico ha preso vita al progetto. Per chi si chiedesse, cos'è una molecola chirale, provo a spiegarvelo in poche parole. Prendete le vostre mani. Guardatele, sono luna l'immagine speculare dell'altra. Ora, provate a mettere il palmo della destra, sopra il dorso della sinistra. Prosti a far combacciare pollice con pollice, minnolo con minnolo e via dicendo? Ecco, mi sa di no. Existono delle molecole che sono come le nostre mani. Hanno tutti gli atomi legati allo stesso modo, così come tutte le nostre edita sono attaccate alla nostra mano, ma non riescono a sovrapporsi. Si chiamano molecole chirali, sono uguali, ma diverse, speculari, ma non sovrapponibili. Queste molecole, nel nostro organismo, possono comportarsi in modo diverso. Le due forme si chiamano "R" e "S" così come le mani si chiamano "Destra e sinistra". A perché è importante questo discorso? Perché nel 1979, moltissimo tempo dopo il ritiro del farmaco dal mercato, si è scoperto che responsabile delle malformazioni embryonali, è solo il talidomide "S". Quindi, quando si studiano queste molecole, si dice attenzione perché possono sembrare uguali, ma una delle due può essere più fettente dell'altra. Poi, in realtà la situazione talidomide è sempre un po' più complessa, ma questo è stato il nostro punto di inizio. Quindi, partendo da questo aneddoto riemerso da qualche meandro impolverato della mia memoria, abbiamo approfondito lo studio della storia e il talidomide. Non avevamo idea di quello che avremmo trovato. Ci siamo imbattuti in una storia pazzesca, che ci sembrava assurdo che ancora non avesse trovato il giusto spazio e la giusta calma per essere raccontata. Una storia che attraversa a 60 anni, in cui il talidomide "da farmaco delle meraviglie" si trasforma nella rappresentazione del male fino a tornare in auge a ridare esperanza a migliaia di pazienti nel mondo. Una storia che parte dalla Germania in fase di ricostruzione nel dopoguerra ma che arriva fino a noi, che arriva a 15 minuti dalla porta di casa. Una storia che parla di come si faceva ricerca farmacologica prima della tragedia, del pressapochismo e della leggerezza di studi e sperimentazioni, e che parla del perché la ricerca si conduce diversamente ai giorni nostri. Una storia che parla di business e di denaro parecchio denaro per altro. Una storia che parla di vite spezzate, di famiglie di strutte. Una storia che parla di vittime e dell'alloro ricerca i serenità per alcuni raggiunta e per altre ancora una chimera. Una storia che ci parla di persone, cittadini, ancora la ricerca di giustizia e di un dovuto riconoscimento. Una storia che ci parla una volta di più di un'italia senza memoria, di uno stato che ha lasciato passare mezzo secolo prima di ricordarsi di quei bambini nati malformati a cavallo tra nei cinquante e sessanta. Una storia che parla di società, di come eravamo e di come siamo. Una storia che parla di chimica biologia a medicina ricerca, farmacologia, farmacovigilanza, tutte materia che conoscono un prima e un dopo tali domide. Una storia che parla i tali domide appunto di un farmaco, una storia che parla di farmaco, farmaco, il nome che abbiamo scelto per questo podcast può infatti essere un buon riassunto della vicenda che abbiamo raccontato. In greco il suo significato ha una doppia percezione, farmacom podare vita, speranza, perché farmacom è cura, rimedio, medicina, farmacom può danneggiare, dare la morte, perché farmacom, in fondo, resta pur sempre, vele no. Farmacom è un podcast di Francesca de Rubo, Ruggiero Rollini, Andrea Tavernaro e Francesca Zavino. Il sound design è di Emiliano Frediani, la musica originale è di Marco de bonus. Ringraziamo la professorezza Ele in Azamagni, la professorezza Luisa Guerrini e il professore Ermigno Giavini per la partecipazione. Un ringraziamento speciale vale oltre 350 persone che ci hanno finanziato hanno permesso di raccontare questa storia, senza di voi farmacom non sarebbe stato possibile.