#20 Linfoma Folicular ¿Una enfermedad curable?. (15 años del ensayo SWOG S0016)

Hola, Socielabra, Corinda Argentina. Yo soy Guillermo Iperine de Brasil. Yo soy Joaquín Díaz de Chile. Y esto es Pase 3, tu podcast de análisis crítico en Lufoma y Lucema Ninfosítica Crónica. En español y en Puerto Nuevo. Bienvenidos a todos. Una vez más a tu podcast en Lufoma y Lucema Ninfosítica Crónica, Pase 3. Este trío de latinos no se ha ido. Sí, y aquí. Por supuesto, estoy acompañado por Laura Corinda desde Buenos Aires, Argentina. Ahora, Laura. Hola, ¿cómo están? Eso. Y Guillermo Iperini, asumo que en Sao Paulo, quien sabe. Sao Paulo por supuesto, sí. Después de una longa, longos tiempos de viaje por Latinoamérica, acá está insompo. En algún minuto, la gira internacional tenía que parar. Y por supuesto que le jado la Joaquín Díaz de Chile. Y en este capítulo, hemos decidido volcar nuestro análisis hacia el Lufón Fulicular. Particularmente, a una publicación que apareció a principios de este año y que desafía el concepto que siempre nos han enseñado del Lufón Fulicular. Es esto una enfermedad curable. Para eso, Laura nos va a empezar a comentar que sabemos hasta ahora del Lufón Fulicular. Bueno, hasta ahora se nos transmitía que el Lufón Fulicular en Estados amensados era una enfermedad incurable. En Estados localizados era la única distancia, en el estadio uno, principalmente, que teníamos la opción publicativa. Y por eso siempre tratamos y los estadios avanzados. Teníamos como objetivo que el paciente no se muera del informa. Y lo tratábamos cuando cumplía criterio health, aunque estos un aspecto súper controversial, porque hay quienes opinan, creo que mis hostes, opinan que hay que tratar a un conbaja carga tumoral en base también a las resultados a ver algo plazo de las estudias de Arsada y China. Pero, en fin, este nuevo estudio, en realidad, nuevo estudio, es un estudio viejo que tenemos la novelidad del seguimiento en largo plazo, aquí en seañas de estudian suogu, muestra un porcentaje para nada despreciable de pacientes que se curan con la immunoquimioterapia que es nuestro estándar en primera línea. Y esto nos hace cuestionarnos si el Watson-Witchy evigente. También pone como un benchmark nuevo para todos los. todas las opciones terapéuticas que se nos están tratando de instalar en la primera línea para competir con la immunoquimioterapia, como por ejemplo las antiguarpoas bien específicos, o sea, este seguimiento a largo plazo de esta posibilidad de curación nos marcan que es lo mínimo que esperamos ahora para cualquier trabajo que quiera vencer a la immunoquimioterapia en primera línea. Entonces vamos directamente a esta publicación que fue publicada en febrero de este año en el 26 en llama oncología por Masear Shatman, como senior author Jonathan Friedberg, o sea, por el gigante del informa, que dice así, "Treatment of molecular informa with chop and anti-city-20 therapy, 15-year follow-up of the stroke, SOO-16 trial". Entonces, hacemos un pequeño resumen ejecutivo. Este fue un ensayo clínico randomizado controlado, fase 3, hecho principalmente en Estados Unidos. Eran pacientes que tuvieran una enfermedad de informa follicular avanzada o etapa dos bulquí, se de 20 positivo, con buen performance de status e indicación de tratamiento. Y estos fueron pacientes enrolados entre el año 2001 y 2008, o sea, al menos yo no era médico todavía. La población fueron 554 pacientes que fueron randomizados. Aquí hay un pequeño tema relacionado con renálisis que no fue completamente por intención atratar, dado que habían 20 pacientes que se excruyeron por inegitividad y quedaron 531 de esos 267 a la rama R chop. Y la otra rama del estudio es de radio en uno de rapa, yo 231 tositumomaf, o quizás en español arrasto, si tumomaf yo 231, ambos en 6 ciclos. No se desdió a mantenimiento, lo que es aún más interesante para la interpretación a largo plazo. Y los resultados, digamos, los autocamus medidos fueron sobrevivida libre de progresión y sobrevida de lo balo. Y este, que es un análisis secundario de este estudio, incluyó un modelamiento para interpretar la fracción curativa del estudio. Y ahí está el gran cambio de paradigma. Si nos vamos a los resultados, sobrevías globales fueron relativamente parecidas en ambos ramas, cerca del 70% sobre días libres de progresión también, un poquito inferiores en el rama de R chop, entiendo que esto está puesto como total y de ambas ramas, entonces en general se acerca al 40% y la del R chop más al 34, el chopro de uno de rapes más del 47% y tenemos una fracción curativa de toda la coorte de un 42%. No hubieron diferencias significativas en la sobrevida global de ambas ramas. Si hubo una diferencia de sobrevida libre de progresión en la rama chop, radio y monoterapia, pero el rayas jugo más importante de finalmente este análisis secundario estar relacionado con que en la medida que pasaba el tiempo, menor fue la fracción de pacientes que arrecade o muere. Abriéndose a la posibilidad de aquella palabra compleja llamada cura. Y creo que voy a dejar esto hasta ahí para que abramos la conversación. Quizás me gustaría escuchar primero la opinión de Guillermo. Bueno, me quedo muy tranquilo con esto. Esta es una opinión que siempre tuve que muchos de estos pacientes con informa curricular en verdad están curados. Van a hacer un solo tratamiento y se quedaron en remisión por mucho tiempo. Y más que esto, pienso que es muy importante la palabra cura para los pacientes. Si hay algunos estudios incluso que hicieron una evaluación del impacto de utilizar la palabra cura como un coping mechanism, un mecanismo de de de yo no sé cómo dar esto en español, pero. Es bien, ¿verdad? Los pangles somos parte de eso, pero de adaptación, un poco de mecanismo para algunos pacientes. Claro, tenemos que tener un poco de cuidado porque es una palabra muy fuerte, pero me siento un poco, no me siento muy confortable de colocar, de de poner en la misma categoría de incorabilidad, un informa T refractario y un informa folicular. Además, utilizamos el termocurable para la informa T que tiene una supervivencia global mucho más barra. Entonces, para mí la idea que estos pacientes con informa curricular pueden ser considerados curables es muy importante. Claro, esto es un modelo matemático de de evaluación de cura, no es una follow-up de 60 años para que tenemos por ser certeza que estos pacientes son curables, pero para mí es muy importante porque la grama debería de estos pacientes se quedarán bien y puede tener un pacto psicológico en la vida de los pacientes que es muy importante. Quiero agregar un poco a esto que decía guilhermente el modelo matemático. Cuando estamos acostumbrados a ver las resultados de estudias de informa, tenemos acostumbrados a ver tasas de respuesta como en, por insoprebida libre de creación, sobrevida global, sobre el libre de eventos o sea más que nada curvas de supervivencia. En este estudio, cuando miramos esta publicación con este segmento largo plazo, vemos curvas de las que no estamos tan acostumbrados a leer. Una es lo que es inciden acumulada al evento relacionado al informa, ya sea progresión o muerte por el informa, porque digo como que eso también es a curva que vemos también nos da una idea de la posibilidad de cura más allá del modelo matemático cuando vemos la incidencia acumulada, hay como un especie de plato entre las 15 y 20 años, que no la vemos en la corva de sobre dia libre de progresión lazy, que no se ve el plato, porque la curva de sobre dia libre de progresión incluye muerte por otras causas que no son relacionadas al informa, entonces eso, o sea creo que también aprender a analizar otro tipo de curvas, nos puede dar como mucha información en este tipo de informas donde los pacientes viven tanto que se terminan muriendo de las causas normales de las que se muere cualquier población general y después está la curva de riesgo, que o sea de riesgo relacionado al informa que también habla de progresión o muerte por el informa y cuando vemos o sea esa curva en el estudio vemos que el pico mayor está alrededor de los primeros ocho años, no de tener un evento relacionado al informa y después cercano a los 15-20 años esa curva baja casi cero que quiere decir que el riesgo es equiparable de la población general, son todas indicios que tenemos a partir de estas curvas que son como nuevas entre comillas o que nos estamos tan acostumbrados a verlas pero que nos demuestran la importancia del seguimiento prolongado en este tipo de estudios del informa follicular, vemos muchas de los congresos que nos publican las resultados de estudios tipo con una año de seguimiento al informa follicular o sea esto nos está marcando bueno la más que nada en la tasa de respuesta, la mayoría de las veces la tasa de respuesta al informa follicular es buena creo que es importante es casi como un estudio epidemiológico esto, creo que vemos el seguimiento tan largo plazo donde nos da información mucho más importante que el estudio enseguida o sea la radio en una terapia ya está extinta en el informa follicular podríamos decir es casi como un hablar de un dinosaurio es el tratamiento del informa follicular pero igual este estudio nos parece espectacular por este resultado conseimiento tan largo plazo y es interesante que muchas veces pensamos que eso no puede ser una realidad de nosotros en Latinoamérica pero nosotros tenemos un estudio el retroespectivo del informa follicular como algunos pacientes con más de 15 años de de de follow up y podemos ver que como en este estudio en este este este modelo matemático tenemos con 40 50% de estos pacientes que no necesitaron una nueva terapia, claro que muchas veces el follow up puede no ser tan completo en nosotros no necesariamente hacemos un follow up como de un estudio crínico para estos pacientes pero en verdad que muy probablemente se no la sobrevida libre de progresión pero el tiempo para el próximo tratamiento está como cerca de 40% entonces para mí esto es muy importante ya tuvo tuve algunos pacientes que cuando se escuchan la palabra "incurable" se quedan muy malas es muy difícil equilibrar la palabra "incurable" con una supervivencia global muy larga entonces tiene una enfermedad incurable pero tiene una sobrevida global de 30 años esto muchas veces para el paciente se puede ser muy difícil entonces creo que ahora como voy a cambiar mi práctica algunos de estos pacientes pueden se quedar curados estimamos cerca de 40% pero no puedo decir si ustedes están en este grupo de estos pacientes o no pero esto me parece más equilibrado una una vallón más equilibrada de esos pacientes y el mantenimiento puede sumar al al porcentaje de paciente y curados ¿Cómo? creen que el mantenimiento con el reduximado puede sumar puede aumentar este porcentaje de paciente y curados o sea este es un estudio la etapa de mantenimiento piensan que esto puede o sea que este número podría variar para arriba yo creo que no de hecho creo que sí interesante ¿no? me gustaría escuchar bueno yo estoy muy de acuerdo con argumentos que ustedes dojan hecho y me parecen super importantes sin embargo tengo algunas aficiones contrastantes entonces me voy a poner digamos como agogado del diablo yo creo que un modelo estadístico de cura no provea una cura ¿Por qué? porque digamos conceptualmente uno piensa que una cura implica una cura biológica y esto tiene un efecto operativo para uno como profesional de la salud porque mi pregunta de seguir seguido de eso sería hay a ciertos pacientes que en algún umbral de tiempo tu des de alta con la informa fulicular y yo por ahora probablemente no no los voy a dar de alta creo que esto podría cambiar para mí si es que en algún minuto esto avanza a tener información similar en relación a enfermedad mínima residual y creo que sería bien interesante en el mundo moderno tener algo parecido algún día en 15 años más quizá pero de fondo como voy a seguir enseñando el informa fulicular y como voy a actuar operativamente frente a mis pacientes creo que va a seguir siendo no considerando la enfermedad curable porque tampoco puede identificar a quién es sí y quién es no sin embargo estoy absolutamente de acuerdo de que aquí sí hay un fundamento de cura funcional un argumento estadístico que puede ser muy empoderante para los pacientes y desde esa perspectiva creo que si uno podría conversar respecto de qué significa esto y nos puede permitir conversar mejor de la enfermedad de fondo porque nuevamente estas una enfermedad donde uno hace cosas que para el público general no están muy acorde con lo que un diagnóstico de cáncer usualmente debiera ocurrir sabe que vamos a observar su cáncer muy habitual y aquí sabe que sí como que lo tuvo se lo tratamos sigue ahí pero no va a estar por mucho tiempo más olvides eso transitoriamente eso también es raro entonces de hecho contrasta mucho con una ley en Chile en Chile hay una ley que se llama el ley de olvido un cológico que después de cinco años las aseguradoras en los bancos no te pueden preguntar si tenías un cáncer y en esta enfermedad es particularmente digamos muy interesante esa ley porque la aplicación es bueno en realidad no la tiene pero sí por lo tanto me pongo desde esta otra veridad pero sin lugar a duda que creo que el argumento que habla guillerme de importante que es esto para los pacientes no hay que pasar de lado y me parece que es un argumento buenísimo y ahora volviendo al mantenimiento el mantenimiento en mi forma particular realmente es una intervención que hay que seleccionar la muy bien y yo creo el mantenimiento lo que tiene demostrado a nivel de ensayo clínico es aumentar la sobre dia libre de progresión sin aumentar la sobre dia loal por lo tanto no me parece que eso vaya a como se llama a cambiar en el largo plazo y creo que este estudio contrastando ese argumento termina siendo un argumento indirecto para decir o que nuevamente aquí hay que administrar el mantenimiento de aquellas personas que creas que su sobre dia libre de progresión va a ser corta y para mí eso son los que hacen respuestas parciales con la inducción porque también hay mucho riesgo de infecciones todo depende del mantenimiento que lija pero yo creo que que es un tema delicado sobre todo van a adultos mayores sobre todo en países con invierno como el mío así que si digamos esto es una incertidumbre pero yo no creo que vaya a aumentar la fracción curativa por solo eso y muestreme la enfermedad mínima residual he dicho sí creo que está perfecto creo que si hay un un impacto en la enfermedad mínima residual muy probablemente va a tener una mejora en la su previvencia global pero es posible que sí no es posible Pero sabes que es muy interesante que con ahora que tenemos buenos tratamientos para la informa follicular y tenemos mejores follow-up de estos pacientes, estamos aprendiendo mucho sobre la informa follicular en largo plazo. Este año en Nesh fue apresentado un abstract de los pacientes con la informa follicular en la segunda década de supervivencia. Un dado que es muy interesante que cambia mucho de lo que pensamos es que el riesgo de transformación se baja radicalmente. Historicamente, siempre pensamos que el riesgo va de 1 a 3 por cento por año, y con esto después de 10, 15 años tenemos como 30, 45 por cento de riesgo de transformación. Pero en verdad este riesgo se queda en cerca de 1 a 2 por cento en los primeros 10 años, después se baja radicalmente, se baja como para en 10 años tuvieron 12 por cento de transformación, y en la segunda década, 1 por cento de transformación. Eso es un estudio de un grupo muy largo, muy grande de pacientes. Para mí, esa es la primera cosa. La transformación no es un fenómeno que se va a acontecer con el tiempo. No, es un fenómeno que muy probablemente está restrito a la primera década de estos pacientes y que muy probablemente hay un trigger biológico. La segunda era un paciente radical, pero eso era un paciente radical. Creo que sí, pero no puedo afirmar con sin duda. Sí, porque no, creo que no creo que es un registro, un registro, un registro de todos pacientes, pero me voy a atacar esto. Sí, y la segunda cosa es que en la segunda década de follicular, sí, los pacientes con follicular, excepto los pacientes jóvenes, la gran mayoría de estos pacientes mueren de otras cosas que no le fombo follicular. Para los pacientes jóvenes, creo que abajo de 50 años al diagnóstico, la mortalidad por le fombo follicular se queda importante. Sí, para todos los otros pacientes que en verdad son la mayoría de estos pacientes, la muerte por el infombo follicular no es la, estos pacientes mueren más de otras cosas, problemas cardiovasculares, infecciosos y todo lo demás que no le informa follicular. Que para mí también hará una información muy importante, porque muchas veces estos pacientes tienen, muchas veces se foco mucho en el infoma, se obvidan de todo lo demás, con la noscopía, cardiología y todo más. Entonces es importante que hacemos una educación de nuestros pacientes que en especial después de una década, tiene que pensar en otras cosas, no se puede olvidar de su cardiólogo, con la noscopía y en la mujer, toda la partigina ecológica y todo lo demás, porque muy probablemente no va a ser el infombo follicular que va a ser impactante en su vida. Yo da yo, aunque encuentro muy interesante eso que haga de mencionar y no conozco esa información particularmente, a mí me hace inmediatamente pensar en la heterogeneidad de la corte y que de fondo lo que ocurre es que los pacientes que tenían velocías adversas que van a transformarse, se transforman y quedan a largo plazo aquellos que no. Entonces hay una sed, digamos, de seleccionan el riesgo de que los que se van a transformar y digamos estoy especulando, pero yo siempre he creído que eso tiene que ver con la heterogenea biológica que algún día vamos a hacer capaces de valorar al comienzo de la enfermedad, algún día, pero estoy especulando. Un poco este estudio me o sea como que me resultó particularmente desafiante en mis ideas, yo soy casi un extremista de watch and waste podría decir, yo repito esa frase de que a más de 10 años casi un 30% de los pacientes no requirían ningún tratamiento con baja carga acumulada, si uno lo observaba y que en un informe curricular que es un campo que avanza tan rápidamente probablemente en 10, dentro de 10 años trate totalmente distinto a las pacientes que como trato hoy, que 10 años sin tratamiento es para mí una deca nada, por lo menos una deca sin potencia de efectos adversos de las tratamientos, su toxicidad acumulativa, y un poco cuando uno mira la probabilidad de cura de este estudio, obviamente está relacionada con flipiva, o sea es mayor con flipiva, o sea mayor con vetador microregulina bajosa, estamos hablando de curar más cuanto menor carga tumoral de paz de, tiene la paciente que es logico en cualquier informa, y eso un poco me desafía este concepto del watch and waste tan aferrado que tengo, ustedes son muy pro tratar, leemos ese mismo estudio habitualmente con guilerme completamente diferente, pero creo que nos hace un poco el segmento de largo plazo de los dos estudios, cuestionarnos muchas de las premisas que decimos diariamente la práctica de las informas, de tratamientos de las informas. Yo sabía que laura nos iba a creer llevar a esto, que estamos hablando de este otro ensayo, no es el que estamos hablando ahora, sino que un estudio que se publicó en el lancer y matólo y el año pasado en mayo, de en respecto a el watch and wait, o sea la observación versus reduxima monoterapia para la informa foliculares de baja carga sintomáticos, pero no estaba avanzada, digamos, o sea la informa foliculada es avanzada, esa sintomático, entre comillas baja carga porque no tiene indicación de tratamiento, y fue muy divertido que cuando conversamos esto, de hecho teníamos pendiente hacer un episodio de eso, nunca lo hicimos, pero ya que aquí estamos, había entre las ramas de este estudio una de observación, una de inducción, con reduxima y otra de inducción con reduxima mantenimiento, y si mal no recuerdo, esa vez cuando lo conversamos, cada uno de nosotros prefería una rama distinta. Pero eso es el sabor de la hematología, no, hay que podemos cambiar, tener opiniones diversas, para mí es muy interesante, aprendo particularmente el informa folicular, yo siempre le digo las pacientes que se van a una consulta de segunda opinión con 13 matólogos distintos, los 3 que le vamos a decir a hoy es tinta, porque hasta que no pasa quizás tanto con otro tipo de informa, o sea, uno va a una consulta de segunda opinión con un informa y fusa y todos opinamos más o menos lo mismo, más menos, en esto yo creo que hay como tendencias, casi opuestas en distintos escenarios de la hematología. Sabe que hay una frase de nuestro amigo Matthew May, que me dijo una vez que el buen médico de la informa se conoce como manejas de una informa folicular, porque todos sabemos manejar un informa agresivo, todos sabemos manejar un Hodgkin porque no hay mucha espacio para discusión, pero en la informa indolentes de una manera general es cuando se conoce un buen médico de la informa. Debo decir que yo creo que tenemos discusiones para agresivos y para Hodgkin aunque evente, yo estuve sorprendido con tu opinión en el texto respecto al Hodgkin avanzado y creo que más cada día uno más va agregando las sutilezas de los tratamientos en relación a los pacientes, a la personalización, digamos, en mi país con el tratamiento, en este paciente que tiene estos factores de riesgo, que es más joven, que es más viejo, que tiene más riesgo de enfermeas autumunes, que tiene más riesgo de infecciones, quiere voy a dar, creo que es lo que nos va a ir cada vez haciendo más, digamos, especialistas en la informa y el tener más opciones hace que las decisiones sean más complejas. Yo voy a defender mi punto aquí de por qué me gusta la inducción con reduximab y no la observación, yo creo que el, digamos, derivar el tiempo de próximo tratamiento en varios años es un atractivo, es muy atractivo a expensas de un riesgo de toxicidad bien bajo, el rotexuma, el rotexuma obtiene un poquito de rotexuma, toxicidad en la infusión que todos manejamos relativamente bien y con 412 de rotexuma, digamos, no aumenta catramáticamente las infecciones, por lo tanto creo que es un trade-off, un balance superbueno para una población que en general le va a ir bien, creo que la conversación del diagnóstico de cáncer de los linfocitos con observación siempre me cuesta mucho tenerla, digamos, porque hay un porcentaje de la población que no se lo toma muy bien y me parece que implica que uno va a hacer algo y no lo hace solo por hacerlo, sino porque hay un beneficio, digamos, que yo lo puedo medir relativamente claro en años libres de volver a tener un tratamiento, pero es cierto que el mantenimiento no me atrae tanto porque asocia más riesgo de infecciones, aunque cuando es cierto que el tiempo que entrega es aún mayor y el gran problema que ya tenemos en mi centro respecto cuando hemos hecho esto, que estamos muy asidos a dar rituximad y en los localizados, digamos, potencialmente curables, aunque los vamos a retorrar lo rápido, también les vamos a retuximar por aquí hay asfracción que no se curó y que llevamos a officers de tratamiento igual, siempre tenemos este problema que es como también de estructura, que tiene que ver con, vamos a hacer una evaluación de eficacia del tratamiento y habitualmente los pacientes terminan en respuesta parcial después de la inducción con retuxima y ahí quedamos en la estama de conversación de bueno un difuomo afolicular después de una inducción en respuesta parcial tenemos que dar mantenimiento y la ejecución ahí de fondo tiene que ver con lo que estábamos entregando inicialmente que estábamos entregando un tiempo, no una tasa de respuesta y digamos lo adaptamos acá a paciente, probablemente si la respuesta parcial fue muy poquito, si nos entregamos al mantenimiento con esto mismo y si no se lo bajamos a cargo al paciente, la decisión digamos, siempre respetamos autonomía y su voluntad, pero por eso que me gusta mucho esta opción intermedia a mí, quizás soy el más amarillo y tibio de los rematólogos presentes, pero dejenme ser conservador muy duras a definición de vos mismo jacidos, o sea, creo que habla, o sea no tienes que decir esa definición de vos mismos sino que en realidad habla más de cómo somos y dierme y yo que de cómo somos. Ya podemos defender en su punto. Bueno yo se les defendía en mi explicación, o sea, 30% de un tercer de los pacientes a más de 10 años nunca va a requerir un tratamiento, o sea, lo que estoy tratando de darle es evitar tratamiento, dando un tratamiento antes, no de encuentro mucho sentido. Si podrías cambiar mi opinión, si, o sea, teniendo la probabilidad de curación de estos pacientes, o sea, diciendo bueno, si trato con esto, por ciento de pacientes no o sea van a estar potencermente curados y no van requeriendo un camaso un tratamiento, pero mientras no tengas a data creo que si yo favoreciendo el WhatsApp web, o sea, creo que un poco lo que me he quedado con esta frase tuya por aquí, en vez que queremos ofrecer tiempo y tiempo va de la mano de un montón de cosas, de tiempo sin tratamiento, sin que eso tenga un impacto en la sobrevida de los pacientes también es algo muy valdioso. Es tiempo que no tienen que venir al hospital, tiempo de menos riesgo de complicaciones infecciosas, creo que es una opción súper valida y esto que es, sí, no, de buena letrato para darle más tiempo, encuentro la respuesta parcial, eso también genera muchísima ansiedad en las pacientes que inicialmente podría haberse observado con seguridad, entonces, creo que hay que pensarlo muy bien, yo creo que es la consulta que más tiempo me lleva de todo el hematología, o sea, puedo decir hablar del mal progroróstico del informa terrelativamente rápido, pero aplicarlo en paciente que tiene un informa follicular y que mi opción preferencia sería observarlo con baja carga tumoral, me lleva una hora de consulta fácil y muchas veces le digo al paciente, volver la próxima y lo seguimos charlando. Y probablemente un par de segundos o que me iba a estar viendo. Total. Bueno, para mí, yo penso que se voy a tratar, voy a tratar el fútbol, con todo lo que tengo que hacer. En verdad, porque el tiempo para el próximo tratamiento cuando hace con mantenimiento es muy largo, como más que 10 años, 15 años, 20 años, muchos de estos pacientes no necesitan una nueva terapia. Es verdad, es verdad como la hora dijo, digo que algunos de estos pacientes están overe-treated, porque muchas veces no van a necesitar de una terapia en mucho tiempo, pero biológicamente también no me hace mucho sentido esperar que este clone se queda ganando más mutaciones y todo lo demás. Pero para mí, lo más importante es que hoy en día tenemos más experiencia con el próximo. Sí, manejamos mejor las infecciones con vacunas, con proflaxia y con manejo, más enjamos mejor. Pero para mí lo más importante es que yo tengo un trigger muy bajo para para el mantenimiento. Ok, entonces se tengo un paciente que está con mantenimiento, que empieza a tener un poco más de neutropénea para, o sea, una infección un poco más grave para, sí, porque, pues, de un ojarme, entonces, claro que me gustaría que este paciente se quiere 10, 15 años, nosotros tuvimos transformaciones muy importantes en una década en el infomo foligular. Pensa que en más una década, muy probablemente estos pacientes, se van a ser tratados chemo-free, con mejores terapias, chemo-free, es bien posible que la taza de cura se va a ser mucho más alta de lo que hablamos hoy. Entonces me gusta la idea de que, bueno, voy a ser un poquito aquí, acá que no va a ser muy tóxico, pero cuando necesitas una nueva terapia, si necesitas una nueva terapia, va a ser muy diferente de lo que hacemos ahora. Entonces para mí, esto es importante, yo pienso que si yo tuviera un infomo-fodicular me gustaría evitar quimioterapia, pero, claro, tenemos que tener precauciones para que no hacemos más a nuestros pacientes. Excelente, me parece que ha sido una muy interesante conversación. Con, dijo, mi amigo Guillermo, en algún minuto hay que disfrutar en la vida porque uno está a cualquier variante de TPS 53, hay que dar a los pacientes ahora. ¿Qué tengan? ¿No? ¿No? ¿Qué tengan muy buen día? No, estamos viendo. Gracias por escucharnos.